為什么他年紀(jì)輕輕就肝硬化了？

為什么他年紀(jì)輕輕就肝硬化了？

28 歲青年男性，因失代償性肝病需進(jìn)行肝移植。7 年前患者因復(fù)雜性膽石性胰腺炎行膽囊切除和遠(yuǎn)端胰腺切除，當(dāng)時(shí)肝功能異常，肝臟活檢結(jié)果提示：慢性肝炎并 1/4 組織出現(xiàn)纖維化，病因不明。5 年前，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，但未進(jìn)一步進(jìn)行檢查。6 個(gè)月前，出現(xiàn)黃疸、瘙癢，不久后出現(xiàn)肝性腦病。1 月前，肝活檢結(jié)果提示：病因不明的肝硬化。無(wú)肝病、膽石癥家族史。

這么年紀(jì)輕輕就肝硬化了？近期 Clin Gastroenterol Hepatol 雜志上刊載了這樣一個(gè)病例。

患者入院后查體示：黃疸、腹水、下肢凹陷性水腫，余未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功示：TBIL 11.4，DBIL 5.7，IBIL 5.7，AST 199，ALT 107，ALP 168，GGT 357。病毒學(xué)指標(biāo)、自身免疫性抗體、代謝指標(biāo)陰性。1 個(gè)月前的肝活檢 HE 染色可見(jiàn)小葉實(shí)質(zhì)淤膽型肝細(xì)胞，門(mén)管區(qū)未見(jiàn)真正膽管，可見(jiàn)門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈分支；CK7 的免疫組化染色提示門(mén)管區(qū)輕度炎性浸潤(rùn)和膽管增殖形成的旁小葉交界區(qū)纖維化發(fā)展，稀疏可見(jiàn)門(mén)管區(qū)和間隔區(qū) IgG4 陽(yáng)性的漿細(xì)胞。

患者為年輕男性，且曾患有膽石癥和膽汁性肝硬化，考慮「進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥 3 型（PFIC-3）」可能性大。患者的基因檢測(cè)示：ABCB4 基因出現(xiàn)純合無(wú)義突變以及一種臨床意義未知的突變。

患者出現(xiàn) ABCB4 基因缺陷可發(fā)生 PFIC-3，ABCB4 基因位于常染色體 7q21 區(qū)域，跨距 74kb；cDNA 全長(zhǎng) 4.1kb，包括 28 個(gè)外顯子，編碼的 MDR-3 糖蛋白主要在肝臟、B 淋巴細(xì)胞、心臟和肌肉等組織中，尤其在肝毛細(xì)膽管膜上表達(dá)，而 MDR-3 糖蛋白是膽汁磷脂分泌過(guò)程中小管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)器。患者體內(nèi)磷脂酰膽堿缺乏引起膽汁酸中毒，導(dǎo)致膠束破壞，膽管結(jié)石形成，進(jìn)展性破壞小膽管。

ABCB4 基因突變可出現(xiàn)膽囊結(jié)石、新生兒膽汁淤積，急性膽源性胰腺炎復(fù)發(fā)、妊娠期肝內(nèi)膽汁癥和青年膽汁性肝硬化等情況，而確診需依賴(lài)組織學(xué)和分子學(xué)檢測(cè)。曾經(jīng)患有膽汁淤積甚或膽石癥且年齡小于 40 歲的患者應(yīng)高度懷疑存在 ABCB4 基因缺陷，若患者血清中 GGT 水平顯著上調(diào)則可提示為 PFIC-3。

該病需與低磷脂相關(guān)的膽汁淤積綜合征（LAPC）相鑒別，兩者均青年多發(fā)。本例患者基因檢測(cè)顯示 ABCB4 基因出現(xiàn)純合無(wú)義突變以及一種臨床意義未知的突變，通常 ABCB4 基因出現(xiàn)雜合性突變可導(dǎo)致 LPAC，而出現(xiàn)純合子突變則可導(dǎo)致 PFIC-3，因此 PFIC-3 和 LAPC 可能是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式?；颊呋驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)存在兩種突變，而這兩種突變聯(lián)合出現(xiàn)則可導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，即 PFIC-3。

目前針對(duì) PFIC-3 的治療包括對(duì)癥治療（熊去氧膽酸緩解瘙癢癥狀）和肝移植（失代償性肝硬化和難治性瘙癢）?；颊哂谖以壕驮\ 1 年后接受肝移植手術(shù)，術(shù)后 1 年整體恢復(fù)良好。結(jié)合上述病例，對(duì)于出現(xiàn)病因不明的膽汁性肝疾病和膽汁淤積的青年患者，即使患者無(wú)家族史，也應(yīng)高度懷疑患者存在表現(xiàn)為結(jié)合型高膽紅素血癥的遺傳性疾病。