李太生教授：中國(guó)艾滋病診治進(jìn)展及長(zhǎng)期用藥安全
李太生教授：中國(guó)艾滋病診治進(jìn)展及長(zhǎng)期用藥安全
2018 年 7 月 27 日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)感染病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議在北京國(guó)家會(huì)議中心隆重召開(kāi)。本次年會(huì)是中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)第十五次全國(guó)年會(huì)，也是中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和美國(guó)感染病學(xué)協(xié)會(huì)的首次聯(lián)合會(huì)議。同時(shí)，本次會(huì)議還是中華醫(yī)學(xué)感染病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)的首次聯(lián)合會(huì)議。
與會(huì)期間，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)候任主委李太生教授接受了丁香園前線記者的采訪，講述了艾滋?。ˋIDS）在中國(guó)的流行及診治情況以及長(zhǎng)期用藥的安全性問(wèn)題。我們對(duì)采訪內(nèi)容進(jìn)行整理后與各位醫(yī)生同道分享。
較多 HIV 感染患者在晚期才被明確診斷
我國(guó)較多的人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染者晚期才被發(fā)現(xiàn)。近年新報(bào)告、新發(fā)現(xiàn)的 HIV 感染者大量來(lái)自醫(yī)院，而非疾控部門(mén)。部分患者因出現(xiàn)艾滋病發(fā)病期的典型癥狀，如腹瀉、氣短、頭痛、發(fā)熱后，在臨床科室就診后才被診斷為艾滋病。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，從患者出現(xiàn)艾滋病發(fā)病期的第一個(gè)典型癥狀到明確診斷為艾滋病，需要求診 ≥ 3 個(gè)醫(yī)院、≥ 5 個(gè)醫(yī)生，平均時(shí)長(zhǎng)約 2 個(gè)月。中國(guó)艾滋病患者的整體發(fā)現(xiàn)時(shí)期較晚，很多發(fā)現(xiàn)時(shí) CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)已經(jīng)低于 50/mm3，這也就導(dǎo)致了治療困難、在確診前易傳染他人兩個(gè)重要問(wèn)題。
李教授認(rèn)為，中國(guó)部分艾滋病患者發(fā)現(xiàn)晚有兩個(gè)重要原因。第一，病人對(duì)艾滋病認(rèn)識(shí)的缺乏，不了解哪些是高危行為、什么情況需要做艾滋病篩查。第二，部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)艾滋病知識(shí)的了解、重視程度不足，比如不了解艾滋病的常見(jiàn)六大癥狀，比如忽視年輕患者突然出現(xiàn)的反復(fù)肺部感染、腦膜炎等情況時(shí)存在的艾滋病可能。提高 HIV 感染的早期診斷需要社會(huì)、大眾、醫(yī)務(wù)人員的共同努力。
AIDS 治療「中國(guó)方案」最新進(jìn)展
艾滋病治療的中國(guó)方案是根據(jù)中國(guó)人的生理特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和中國(guó)可及的幾種藥物為主所組成的艾滋病治療方案。中國(guó)方案是在國(guó)家十一五、十二五及現(xiàn)在十三五課題支持下，中國(guó)的艾滋病研究專(zhuān)家根據(jù)中國(guó) HIV 感染者的病理特點(diǎn)研究出來(lái)的，具體進(jìn)展包括以下三點(diǎn)。
首先，國(guó)內(nèi)的艾滋患者如果合并患有丙肝，無(wú)論男女、CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)基線水平是否達(dá)到 250/mm3，均不宜使用奈韋拉平，易出現(xiàn)嚴(yán)重的肝毒性。
其次，設(shè)計(jì)了先使用司他夫定 6 個(gè)月，再改用齊多夫定長(zhǎng)期維持的治療方案。這一方案有效減少了藥物的毒性，尤其是骨髓抑制和脂肪萎縮（皮下脂肪減少），保證有效，降低不良反應(yīng)，同時(shí)保持了價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)。
最后，針對(duì)國(guó)人的身體情況調(diào)整了一線藥物依非韋倫的用量，將其從歐美指南的 600 mg 下降至 400 mg，可以在保證治療有效的前提下減少神經(jīng)毒性、肝毒性、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。
AIDS 治療中對(duì)慢性異常免疫激活的研究進(jìn)展
隨著艾滋病治療的研究發(fā)展，從 2015 年提出「發(fā)現(xiàn)即治療新策略」后，艾滋病患者的免疫功能重建被普遍認(rèn)為是治療中的關(guān)鍵性步驟，并成為研究熱點(diǎn)。
在艾滋病進(jìn)展的過(guò)程中，部分患者呈免疫系統(tǒng)持續(xù)激活的狀態(tài)，這種慢性異常免疫激活會(huì)引起 CD4+T 細(xì)胞的減少、病毒儲(chǔ)存庫(kù)的形成及維持、非 AIDS 相關(guān)疾病發(fā)生率增高以及免疫功能重建障礙。因此眾多科學(xué)家開(kāi)始重視并開(kāi)展多種藥物治療相關(guān)的慢性異常免疫激活研究。
李教授帶領(lǐng)的協(xié)和團(tuán)隊(duì)于 2013 年開(kāi)始使用雷公藤進(jìn)行對(duì)慢性異常免疫激活的干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雷公藤多苷的免疫無(wú)應(yīng)答患者 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 激活水平下降。同時(shí)雷公藤多苷還有副作用小、大多可逆、安全性好的優(yōu)點(diǎn)。團(tuán)隊(duì)中的骨干成員呂瑋副教授在傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)「十二五」課題支持下完成了雷公藤多苷片聯(lián)合抗病毒治療免疫無(wú)應(yīng)答患者的隨機(jī)、雙盲、多中心前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)了雷公藤具有一定的提升免疫重建和降低免疫激活作用，其初步結(jié)果已在 2018 年 3 月全球逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和機(jī)會(huì)性感染（CROI）大會(huì)壁報(bào)展出。這標(biāo)志著我國(guó)本土的創(chuàng)新研究已被國(guó)際認(rèn)可、成功走向國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)，中藥聯(lián)合抗病毒治療有望成為攻克艾滋病難題的新方案新策略，期待更多研究數(shù)據(jù)出爐。
個(gè)體化治療提高 HIV 患者的長(zhǎng)期用藥安全性
對(duì)于慢性疾病的治療必須要兼顧療效和安全性。根據(jù)不同藥物發(fā)生毒副反應(yīng)的特點(diǎn)和時(shí)間點(diǎn)不同，可以有針對(duì)性的調(diào)整用藥方式。
首先，評(píng)估病人的特點(diǎn)，個(gè)體化調(diào)整用藥方案。例如對(duì)老年患者、腎功能差的患者，避免使用替諾福韋；對(duì)精神狀態(tài)不穩(wěn)定的患者，依非韋倫是禁忌用藥；對(duì)合并有丙肝的患者，嚴(yán)禁使用奈韋拉平。
其次，在整個(gè)療程中，不僅評(píng)估藥物的療效，同時(shí)要評(píng)價(jià)藥物的安全性，即其可能引起的各種毒副反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)、早期更換藥物。藥物的長(zhǎng)期副作用不能完全避免，但可以在一定程度上減少其發(fā)生。
國(guó)際合作解答 HIV 與 HBV 合并感染的四個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題
臨床上，尤其在我國(guó)，HIV 感染者同時(shí)合并慢性乙肝的情況較為常見(jiàn)。北京協(xié)和醫(yī)院感染科團(tuán)隊(duì)和美國(guó)約翰斯·霍普金斯醫(yī)院病毒性肝炎中心的 Chloe L. Thio 教授團(tuán)隊(duì)，基于國(guó)家自然科學(xué)基金 - 美國(guó) NIH 合作項(xiàng)目的合作研究，以及我國(guó)十二五、十三五計(jì)劃的支持，進(jìn)行了全國(guó)多中心的關(guān)于 HIV 和乙型肝炎病毒（HBV）感染的流行病學(xué)調(diào)查、臨床研究以及實(shí)驗(yàn)室研究，基本明確了中國(guó) HIV 與 HBV 共感染患者的四個(gè)重要問(wèn)題。
①HIV 與 HBV 共感染患者的 AIDS 進(jìn)展速度比單純 HIV 感染者進(jìn)展快。
②HIV 與 HBV 共感染者的肝纖維化和肝硬化發(fā)展速度加快、肝癌發(fā)生率更高。
③HIV 與 HBV 共感染者和單純 HIV 感染者的抗艾滋治療方案、療效基本一致。
④原則上是三藥聯(lián)合治療（其中艾滋病治療的兩種藥物拉米夫定、替諾福韋對(duì)乙肝抗病毒治療也有效），HIV 與 HBV 共感染者的乙肝治療可以根據(jù) HBV-DNA 載量調(diào)整。當(dāng) HBV DNA 載量高的時(shí)候，一般在治療方案中使用兩種對(duì) HBV 有效的藥物，比如拉米夫定、替諾福韋，再加上奈韋拉平或依非韋倫等來(lái)治療；當(dāng) HBV-DNA 載量低時(shí)，一般只使用一種針對(duì)乙肝的藥物，如拉米夫定。也就是說(shuō) HIV 與 HBV 共感染者的治療可以采取個(gè)體化治療的新策略。
中國(guó)艾滋病治療的展望
對(duì)于中國(guó)的艾滋病治療，下一步的主要目標(biāo)是跟隨十三五重大專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃，進(jìn)行多臟器并發(fā)癥的研究，建立相應(yīng)的綜合治療模式，有效降低免疫激活的新策略研究。具體來(lái)講，有三個(gè)目標(biāo)。第一，搭建包括示范區(qū)在內(nèi)的全國(guó)治療網(wǎng)絡(luò)；第二，編寫(xiě)優(yōu)化抗病毒治療國(guó)家指南；第三，將已有研究推廣應(yīng)用，引領(lǐng)中國(guó)乃至世界的艾滋病治療。
小結(jié)
很多患者 HIV 感染的診斷時(shí)期較晚，國(guó)內(nèi)大眾及醫(yī)務(wù)人員對(duì)艾滋病的認(rèn)識(shí)仍需提高。針對(duì)國(guó)人特點(diǎn)及國(guó)內(nèi)用藥的「中國(guó)方案」研究近年來(lái)又取得了一定的成果。協(xié)和團(tuán)隊(duì)對(duì)雷公藤的研究有望幫助免疫重建障礙患者解決難題。個(gè)體化用藥、定期評(píng)估患者的毒副作用并及時(shí)調(diào)整用藥可增加艾滋病長(zhǎng)期用藥的安全性。我國(guó)存在較多 HIV 與 HBV 共感染患者，此類(lèi)患者的兩種疾病進(jìn)展均相對(duì)增快；在治療上此類(lèi)患者與普通患者的治療方案和療效基本一致，但對(duì) HBV 的治療可根據(jù) HBV-DNA 載量調(diào)節(jié)。艾滋病研究的下一步將圍繞多臟器并發(fā)癥進(jìn)行，并建立相應(yīng)的綜合治療模式。