李太生教授：中國艾滋病診治進展及長期用藥安全
李太生教授：中國艾滋病診治進展及長期用藥安全
2018 年 7 月 27 日，中華醫(yī)學(xué)會第十五次全國感染病學(xué)學(xué)術(shù)會議在北京國家會議中心隆重召開。本次年會是中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會第十五次全國年會，也是中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和美國感染病學(xué)協(xié)會的首次聯(lián)合會議。同時，本次會議還是中華醫(yī)學(xué)感染病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會熱帶病與寄生蟲病學(xué)分會的首次聯(lián)合會議。
與會期間，北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會候任主委李太生教授接受了丁香園前線記者的采訪，講述了艾滋?。ˋIDS）在中國的流行及診治情況以及長期用藥的安全性問題。我們對采訪內(nèi)容進行整理后與各位醫(yī)生同道分享。
較多 HIV 感染患者在晚期才被明確診斷
我國較多的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者晚期才被發(fā)現(xiàn)。近年新報告、新發(fā)現(xiàn)的 HIV 感染者大量來自醫(yī)院，而非疾控部門。部分患者因出現(xiàn)艾滋病發(fā)病期的典型癥狀，如腹瀉、氣短、頭痛、發(fā)熱后，在臨床科室就診后才被診斷為艾滋病。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，從患者出現(xiàn)艾滋病發(fā)病期的第一個典型癥狀到明確診斷為艾滋病，需要求診 ≥ 3 個醫(yī)院、≥ 5 個醫(yī)生，平均時長約 2 個月。中國艾滋病患者的整體發(fā)現(xiàn)時期較晚，很多發(fā)現(xiàn)時 CD4+T 淋巴細胞計數(shù)已經(jīng)低于 50/mm3，這也就導(dǎo)致了治療困難、在確診前易傳染他人兩個重要問題。
李教授認為，中國部分艾滋病患者發(fā)現(xiàn)晚有兩個重要原因。第一，病人對艾滋病認識的缺乏，不了解哪些是高危行為、什么情況需要做艾滋病篩查。第二，部分醫(yī)護人員對艾滋病知識的了解、重視程度不足，比如不了解艾滋病的常見六大癥狀，比如忽視年輕患者突然出現(xiàn)的反復(fù)肺部感染、腦膜炎等情況時存在的艾滋病可能。提高 HIV 感染的早期診斷需要社會、大眾、醫(yī)務(wù)人員的共同努力。
AIDS 治療「中國方案」最新進展
艾滋病治療的中國方案是根據(jù)中國人的生理特點、藥代動力學(xué)特點和中國可及的幾種藥物為主所組成的艾滋病治療方案。中國方案是在國家十一五、十二五及現(xiàn)在十三五課題支持下，中國的艾滋病研究專家根據(jù)中國 HIV 感染者的病理特點研究出來的，具體進展包括以下三點。
首先，國內(nèi)的艾滋患者如果合并患有丙肝，無論男女、CD4+T 淋巴細胞計數(shù)基線水平是否達到 250/mm3，均不宜使用奈韋拉平，易出現(xiàn)嚴重的肝毒性。
其次，設(shè)計了先使用司他夫定 6 個月，再改用齊多夫定長期維持的治療方案。這一方案有效減少了藥物的毒性，尤其是骨髓抑制和脂肪萎縮（皮下脂肪減少），保證有效，降低不良反應(yīng)，同時保持了價格上的優(yōu)勢。
最后，針對國人的身體情況調(diào)整了一線藥物依非韋倫的用量，將其從歐美指南的 600 mg 下降至 400 mg，可以在保證治療有效的前提下減少神經(jīng)毒性、肝毒性、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。
AIDS 治療中對慢性異常免疫激活的研究進展
隨著艾滋病治療的研究發(fā)展，從 2015 年提出「發(fā)現(xiàn)即治療新策略」后，艾滋病患者的免疫功能重建被普遍認為是治療中的關(guān)鍵性步驟，并成為研究熱點。
在艾滋病進展的過程中，部分患者呈免疫系統(tǒng)持續(xù)激活的狀態(tài)，這種慢性異常免疫激活會引起 CD4+T 細胞的減少、病毒儲存庫的形成及維持、非 AIDS 相關(guān)疾病發(fā)生率增高以及免疫功能重建障礙。因此眾多科學(xué)家開始重視并開展多種藥物治療相關(guān)的慢性異常免疫激活研究。
李教授帶領(lǐng)的協(xié)和團隊于 2013 年開始使用雷公藤進行對慢性異常免疫激活的干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雷公藤多苷的免疫無應(yīng)答患者 CD4+T 細胞計數(shù)顯著升高，CD4+T 細胞、CD8+T 激活水平下降。同時雷公藤多苷還有副作用小、大多可逆、安全性好的優(yōu)點。團隊中的骨干成員呂瑋副教授在傳染病重大專項「十二五」課題支持下完成了雷公藤多苷片聯(lián)合抗病毒治療免疫無應(yīng)答患者的隨機、雙盲、多中心前瞻性研究，進一步證實了雷公藤具有一定的提升免疫重建和降低免疫激活作用，其初步結(jié)果已在 2018 年 3 月全球逆轉(zhuǎn)錄病毒治療和機會性感染（CROI）大會壁報展出。這標(biāo)志著我國本土的創(chuàng)新研究已被國際認可、成功走向國際學(xué)術(shù)舞臺，中藥聯(lián)合抗病毒治療有望成為攻克艾滋病難題的新方案新策略，期待更多研究數(shù)據(jù)出爐。
個體化治療提高 HIV 患者的長期用藥安全性
對于慢性疾病的治療必須要兼顧療效和安全性。根據(jù)不同藥物發(fā)生毒副反應(yīng)的特點和時間點不同，可以有針對性的調(diào)整用藥方式。
首先，評估病人的特點，個體化調(diào)整用藥方案。例如對老年患者、腎功能差的患者，避免使用替諾福韋；對精神狀態(tài)不穩(wěn)定的患者，依非韋倫是禁忌用藥；對合并有丙肝的患者，嚴禁使用奈韋拉平。
其次，在整個療程中，不僅評估藥物的療效，同時要評價藥物的安全性，即其可能引起的各種毒副反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)、早期更換藥物。藥物的長期副作用不能完全避免，但可以在一定程度上減少其發(fā)生。
國際合作解答 HIV 與 HBV 合并感染的四個關(guān)鍵問題
臨床上，尤其在我國，HIV 感染者同時合并慢性乙肝的情況較為常見。北京協(xié)和醫(yī)院感染科團隊和美國約翰斯·霍普金斯醫(yī)院病毒性肝炎中心的 Chloe L. Thio 教授團隊，基于國家自然科學(xué)基金 - 美國 NIH 合作項目的合作研究，以及我國十二五、十三五計劃的支持，進行了全國多中心的關(guān)于 HIV 和乙型肝炎病毒（HBV）感染的流行病學(xué)調(diào)查、臨床研究以及實驗室研究，基本明確了中國 HIV 與 HBV 共感染患者的四個重要問題。
①HIV 與 HBV 共感染患者的 AIDS 進展速度比單純 HIV 感染者進展快。
②HIV 與 HBV 共感染者的肝纖維化和肝硬化發(fā)展速度加快、肝癌發(fā)生率更高。
③HIV 與 HBV 共感染者和單純 HIV 感染者的抗艾滋治療方案、療效基本一致。
④原則上是三藥聯(lián)合治療（其中艾滋病治療的兩種藥物拉米夫定、替諾福韋對乙肝抗病毒治療也有效），HIV 與 HBV 共感染者的乙肝治療可以根據(jù) HBV-DNA 載量調(diào)整。當(dāng) HBV DNA 載量高的時候，一般在治療方案中使用兩種對 HBV 有效的藥物，比如拉米夫定、替諾福韋，再加上奈韋拉平或依非韋倫等來治療；當(dāng) HBV-DNA 載量低時，一般只使用一種針對乙肝的藥物，如拉米夫定。也就是說 HIV 與 HBV 共感染者的治療可以采取個體化治療的新策略。
中國艾滋病治療的展望
對于中國的艾滋病治療，下一步的主要目標(biāo)是跟隨十三五重大專項計劃，進行多臟器并發(fā)癥的研究，建立相應(yīng)的綜合治療模式，有效降低免疫激活的新策略研究。具體來講，有三個目標(biāo)。第一，搭建包括示范區(qū)在內(nèi)的全國治療網(wǎng)絡(luò)；第二，編寫優(yōu)化抗病毒治療國家指南；第三，將已有研究推廣應(yīng)用，引領(lǐng)中國乃至世界的艾滋病治療。
小結(jié)
很多患者 HIV 感染的診斷時期較晚，國內(nèi)大眾及醫(yī)務(wù)人員對艾滋病的認識仍需提高。針對國人特點及國內(nèi)用藥的「中國方案」研究近年來又取得了一定的成果。協(xié)和團隊對雷公藤的研究有望幫助免疫重建障礙患者解決難題。個體化用藥、定期評估患者的毒副作用并及時調(diào)整用藥可增加艾滋病長期用藥的安全性。我國存在較多 HIV 與 HBV 共感染患者，此類患者的兩種疾病進展均相對增快；在治療上此類患者與普通患者的治療方案和療效基本一致，但對 HBV 的治療可根據(jù) HBV-DNA 載量調(diào)節(jié)。艾滋病研究的下一步將圍繞多臟器并發(fā)癥進行，并建立相應(yīng)的綜合治療模式。