皮膚軟組織感染，萬古霉素今何在？
皮膚軟組織感染，萬古霉素今何在？
萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，主要作用于革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁合成階段。1956 年開始臨床用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染，目前被用于治療對(duì)萬古霉素敏感的 MRSA 所致的包括皮膚軟組織感染在內(nèi)的嚴(yán)重感染或用于青霉素過敏的患者。皮膚軟組織感染的負(fù)擔(dān)因感染患者并發(fā)癥、診斷、抗菌藥物可及性和病原微生物的敏感性不同而有所差異。近期發(fā)表在 Current opinion in infection diseases 雜志上的綜述對(duì)萬古霉素和替代在皮膚軟組織感染中的治療進(jìn)行了梳理。
MRSA，作為醫(yī)院獲得性病原菌，是目前皮膚軟組織感染的最主要病原菌。這些菌株攜帶 mec I、II 和 III 型，除了對(duì)青霉素和甲氧西林耐藥外，還對(duì)其他種類的抗菌藥物耐藥。最早在 1990 年，在未暴露于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的青年健康個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了社區(qū)獲得性 MRSA 菌株。盡管 CA-MRSA 也可能導(dǎo)致嚴(yán)重或侵襲性感染，但主要還是集中于感染部位。對(duì)比醫(yī)院獲得性 MRSA，社區(qū)獲得性 MRSA 菌株只要有 mec IV 和 V 型突變，僅對(duì)甲氧西林耐藥，可能產(chǎn)生外毒素。
盡管萬古霉素有很多缺陷（包括療效和耐受性欠佳，復(fù)雜的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，逐漸增多的敏感性降低的報(bào)道和臨床治療失敗），但在 MRSA 所致皮膚軟組織感染中仍占據(jù)了重要地位。最新的 IDSA 指南關(guān)于懷疑或確診 MRSA 所致的嚴(yán)重蜂窩組織炎推薦萬古霉素作為一線治療，推薦力度為強(qiáng)推薦。
本文通過系統(tǒng)回顧 2007 年 1 月 -2017 年 9 月的文獻(xiàn)，對(duì)萬古霉素的療效、安全性、藥理學(xué)和微生物學(xué)進(jìn)行綜述，并討論現(xiàn)有證據(jù)的局限性，來明確萬古霉素在現(xiàn)有證據(jù)下治療皮膚軟組織感染的地位和作用。
藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征
萬古霉素是時(shí)間依賴性抗菌藥物，它的組織分布容積、細(xì)菌接種量和蛋白結(jié)合率影響它的臨床效果。它的組織滲透性較低，但會(huì)受到炎癥和并發(fā)癥的影響。比如糖尿病患者的皮膚組織濃度，比其他人低 10~30%。
AUC/MIC 是預(yù)測(cè)萬古霉素治療 MRSA 最佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)，目標(biāo)值的 AUC/MIC 至少 400 以上。在 meta 分析中顯示 AUC/MIC ≥ 400 可以減少 53% 的死亡率和 61% 的治療失敗率。萬古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)是優(yōu)化萬古霉素給藥最為精準(zhǔn)和實(shí)用的方法，特別是對(duì)于重癥感染、腎功能不全，老年患者，合用其他腎毒性藥物、肥胖等。谷濃度最好在 10 mg/L 以上以避免篩選出萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌。
為迅速達(dá)到谷濃度或最佳 AUC/MIC，推薦重癥患者 25~30 mg/kg 的負(fù)荷劑量，但無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。目前成人萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)一致推薦對(duì)于 MRSA 嚴(yán)重感染給予負(fù)荷劑量。Monte Carlo 模型顯示每天兩次 15 mg/kg 給予萬古霉素，同時(shí)谷濃度為 10-15 mg/l 治療 MRSA（萬古霉素 MIC 為 1 mg/l）可以達(dá)到 AUC/MIC ≥ 400 的概率為 90%。
由于藥物暴露和臨床 / 微生物應(yīng)答、T＞MIC 與殺菌沒有關(guān)系，萬古霉素幾乎都是間斷性輸注。研究顯示萬古霉素持續(xù)輸注對(duì)比間斷輸注可以更快更穩(wěn)定達(dá)到治療濃度。兩個(gè) meta 分析顯示萬古霉素持續(xù)輸注對(duì)比間斷輸注有更低腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于治療失敗和死亡沒有差異。但是這些結(jié)果多為觀察性研究，存在較高的選擇性偏倚。
臨床療效和安全性
在 2008 年 - 2013 年發(fā)表的萬古霉素對(duì)比利奈唑胺治療皮膚軟組織感染和 MRSA 所致皮膚軟組織感染的 meta 分析中，利奈唑胺有更高的臨床和微生物有效率，但血液系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)更高，萬古霉素有更好的腎臟毒性。納入 9 個(gè) RCT 共 3144 名患者的 meta 分析顯示：利奈唑胺對(duì)于 MRSA 感染亞組分析中，有更高的臨床和微生物有效率，血小板減少和惡心更常見，而腎毒性未進(jìn)行分析。
在比較萬古霉素和達(dá)托霉素（按照說明書給藥 4 mg/kg）臨床和微生物有效率的兩個(gè) meta 分析中，達(dá)托霉素對(duì)金黃色葡萄球菌所致皮膚軟組織感染的安全性和有效率非劣于萬古霉素，并且減少了治療時(shí)間。腎臟損傷、惡心、頭痛的發(fā)生率更低，但達(dá)托霉素停藥后有磷酸激酶上升、迅速復(fù)發(fā)的報(bào)道。
特拉萬星在 2009 年被批準(zhǔn)用于革蘭氏陽性菌所致的皮膚軟組織感染。一個(gè) meta 分析顯示對(duì)于萬古霉素，特拉萬星治療 MRSA 所致皮膚軟組織感染有更高的微生物有效率。一個(gè) III 期臨床試驗(yàn)顯示：特拉萬星和萬古霉素分別有 6%（n = 822）和 2%（n = 856）的腎臟毒性或急性腎損傷，6% 使用特拉萬星的患者血清肌酐水平至少上升至 1.5 mg/dl，或至少比基線上升了 50%。薈萃分析顯示特拉萬星對(duì)比萬古霉素有更高的腎臟毒性。FDA 對(duì)于中至重度腎功能損傷（肌酐清除率 ≤ 50 ml/min）的患者使用特拉萬星給予了黑框警告。
頭孢洛林是一個(gè)廣譜頭孢菌素，對(duì)于 MRSA 和大多數(shù)革蘭氏陰性菌都有活性。納入 3 個(gè) RCT 的 meta 分析顯示：頭孢洛林非劣效于萬古霉素和氨曲南?？偹劳雎省?yán)重不良事件、不良反應(yīng)所致停止使用和總的不良事件發(fā)生差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
特地唑胺是第二代惡唑烷酮類抗菌藥物，基于兩個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效不劣于利奈唑胺，被批準(zhǔn)用于急性皮膚軟組織感染。特地唑胺的耐受性高于利奈唑胺，薈萃分析顯示特地唑胺血小板降低的發(fā)生率更低。目前沒有研究直接對(duì)比特地唑胺和萬古霉素，納入 16 個(gè) RCT 的網(wǎng)狀 meta 分析顯示特地唑胺臨床應(yīng)答率和治療后的評(píng)價(jià)結(jié)局優(yōu)于萬古霉素。
Meta 分析顯示替加環(huán)素治療皮膚軟組織感染的臨床有效率對(duì)比萬古霉素并無統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。特別是歐洲藥品管理局和 FDA 在 2013 年給予了安全性警告后，對(duì)于替加環(huán)素的有效性的質(zhì)疑逐漸增多。薈萃分析納入 FDA 批準(zhǔn)或超說明書的 III 期或 IV 期臨床試驗(yàn)顯示：替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染有更高的死亡率，但未在皮膚軟組織感染中所證實(shí)。
非劣效性研究證實(shí)了達(dá)巴萬星（DISCOVER 1 和 2 研究）和奧利萬星（SOLO I 和 II 研究）對(duì)于萬古霉素的療效，故被批準(zhǔn)用于急性皮膚軟組織感染。他們的優(yōu)勢(shì)在于較長(zhǎng)的半衰期，可以院外治療，單劑量給藥。盡管他們?cè)隗w外表現(xiàn)出了對(duì)于萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌較好的活性，但由于較高的蛋白結(jié)合率，掩蓋了其在體內(nèi)的活性。較長(zhǎng)的半衰期也可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。
除了特拉萬星有更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)外，其他治療皮膚軟組織感染的抗菌藥物的不良反應(yīng)都與萬古霉素有可比性。一些證據(jù)表明利奈唑胺有口服制劑、達(dá)托霉素可以減少治療周期而優(yōu)于萬古霉素。但是，現(xiàn)有證據(jù)有限，臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，皮膚軟組織感染定義不一，萬古霉素或其他對(duì)比抗菌藥物的劑量并非總是合適。在一些研究中，其他抗菌藥物有更高的艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)，可能增加了抗菌藥物的耐藥。
基于現(xiàn)有未經(jīng)良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)的證據(jù)，Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)了特別是對(duì)于利奈唑胺證據(jù)的局限性。而特地唑胺優(yōu)于萬古霉素的結(jié)論則是通過網(wǎng)狀 meta 分析，納入了低質(zhì)量研究，而非直接的對(duì)比。研究設(shè)計(jì)和研究質(zhì)量各不相同，有些是雙盲研究，有些則為非盲?？偟膩碚f，隨機(jī)分配方法也是部分報(bào)道。
現(xiàn)有證據(jù)的局限性
目前評(píng)價(jià)萬古霉素在皮膚軟組織感染中的作用的主要問題是皮膚軟組織感染的定義和分類不同。1998 年 FDA 定義的皮膚軟組織感染包括更深層的軟組織感染，或需要外科手術(shù)干預(yù)（感染性潰瘍、燒傷和膿腫）和其他嚴(yán)重并發(fā)癥需要治療的。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)缺乏客觀性，基于臨床醫(yī)師在 7-14 天內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。2013 年，F(xiàn)DA 發(fā)表了新指南，修訂了術(shù)語和結(jié)局指標(biāo)。急性皮膚軟組織感染包括蜂窩組織炎、丹毒、皮膚膿腫和最小表面 75 cm2 大小的傷口感染。主要療效指標(biāo)為至少 20% 大小損傷的減退和初始治療 48-72 小時(shí)后退熱。早期的初始療效評(píng)價(jià)可以確?？咕幬锏难杆儆行?、降低免疫反應(yīng)所致的混雜影響。只有急性細(xì)菌感染才會(huì)促使微生物結(jié)果的評(píng)估。
RCT 根據(jù)預(yù)先設(shè)定的結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)，金標(biāo)準(zhǔn)療效的評(píng)估和藥物安全性的評(píng)估，可以監(jiān)督管理治療皮膚軟組織感染的新的抗菌藥物。盡管已經(jīng)建立了內(nèi)部有效性的評(píng)估，但不能確保其他可能獨(dú)立影響皮膚軟組織感染結(jié)局的預(yù)測(cè)因子：宿主因素（年齡，體重，合并癥），感染相關(guān)（類型、部位、嚴(yán)重程度）和病原微生物。最常用的主要結(jié)局指標(biāo)是臨床治愈，即大多根據(jù)醫(yī)師評(píng)估的臨床緩解，但不是客觀、可測(cè)量、可復(fù)制的指標(biāo)。另外，臨床試驗(yàn)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除了一些并發(fā)癥（如中性粒細(xì)胞減少）可能影響主要結(jié)局指標(biāo)。因此，試驗(yàn)人群不能反映真實(shí)世界人群，限制了其在特定目前人群中發(fā)現(xiàn)差異的可能。另外，誤報(bào)數(shù)據(jù)也是一個(gè)非常大的限制。一個(gè)納入 17 個(gè) RCT 的 meta 分析探討抗菌藥物治療皮膚軟組織感染，僅有 37% 的臨床試驗(yàn)報(bào)道了合并癥情況，沒有一個(gè)臨床試驗(yàn)提到嚴(yán)重合并癥，并且感染類型并沒有明確的解剖學(xué)部位。此外，僅有 6 個(gè)研究遵照了 FDA 指南對(duì)至少 70% 的患者進(jìn)行了病原微生物的評(píng)價(jià)。
結(jié)論
目前文獻(xiàn)認(rèn)為通過直接對(duì)比，萬古霉素治療皮膚軟組織感染的臨床療效不優(yōu)于新的或老的抗菌藥物。萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)特征是其主要缺點(diǎn)，其劑量需要個(gè)體化，TDM 監(jiān)測(cè)谷濃度，腎臟毒性和降低耐藥菌株的篩選。其他藥物有優(yōu)于萬古霉素的優(yōu)勢(shì)：利奈唑胺有口服制劑，達(dá)托霉素可以減少靜脈治療時(shí)間，頭孢洛林耐受性好。近期批準(zhǔn)的糖肽類藥物（奧利萬星和達(dá)巴萬星）有較好的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)抗 MRSA 高效。單劑量給藥，無需劑量調(diào)整也無需 TDM。但是這些藥物均被用于指針明確的感染的控制，而對(duì)于嚴(yán)重或侵襲性感染則無有效的信息。
綜上所述，治療皮膚軟組織感染的證據(jù)基于目前臨床可獲得的結(jié)果存在局限性。需要于 RCT 外部有效性進(jìn)行評(píng)估使得其可以更加有效的應(yīng)用于臨床實(shí)踐。此外，考慮到新的抗菌藥物對(duì)微生物的影響，怎么將他們納入本地的抗菌藥物科學(xué)化管理值得仔細(xì)考量。