單克隆抗體、小分子激酶抑制劑和細(xì)胞治療誘發(fā)感染？
單克隆抗體、小分子激酶抑制劑和細(xì)胞治療誘發(fā)感染？
年來(lái)，化療、免疫調(diào)劑治療、造血干細(xì)胞移植和固體器官移植的出現(xiàn)已徹底改變了惡性腫瘤、自身免疫性疾病和終末期器官衰竭患者的管理?？偟膩?lái)說(shuō)，這些干預(yù)措施可能導(dǎo)致這些人群發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)的幾率增加。
21 世紀(jì)初， BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼已經(jīng)證實(shí)了治療慢性髓細(xì)胞性白血病和胃腸間質(zhì)瘤的有效性和安全性。此后，治療治療惡性腫瘤和自身性免疫疾病的新的作用機(jī)制的藥物（如單克隆抗體、小分子激酶抑制劑）逐漸在臨床應(yīng)用中呈指數(shù)樣的增長(zhǎng)。此外，新型細(xì)胞療法，如嵌合抗原受體（CAR）細(xì)胞在治療難治性惡性腫瘤中也顯示出良好的前景，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。
這些生物和細(xì)胞治療因?yàn)閷?duì)于建立保護(hù)性先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有至關(guān)重要作用的免疫相關(guān)分子和途徑有一定的抑制作用，與隨之而來(lái)的感染相關(guān)。在此，我們簡(jiǎn)要概述了某些生物和細(xì)胞療法的背景下，有關(guān)感染敏感性指標(biāo)升高的主要觀察結(jié)果。
單克隆抗體相關(guān)的感染并發(fā)癥
2001 年，在接受 TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗的患者中，報(bào)告了結(jié)核病，這個(gè)報(bào)告首次揭示了單克隆抗體和感染易感性之間的聯(lián)系——通常是肺外（包括播散性結(jié)核?。?。TNF-α 抑制劑現(xiàn)在已被公認(rèn)易感分枝桿菌，較少情況下感染特定的真菌（組織胞漿菌病），這與 TNF-α 在啟動(dòng)巨噬細(xì)胞內(nèi)病原體清除中的關(guān)鍵作用一致。與全人可溶性受體融合蛋白 TNF-α 受體依那西普相比，單克隆抗體英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的感染風(fēng)險(xiǎn)更大，建議在開(kāi)始抗 TNF-α 治療前篩查潛在結(jié)核。
自從 TNF-α 抑制劑抑制劑臨床應(yīng)用之后，其他細(xì)胞因子靶向單克隆抗體也逐漸進(jìn)入臨床使用，不同的單克隆抗體特異性感染風(fēng)險(xiǎn)有所不同。例如，IL-1 相關(guān)信號(hào)通路的抑制劑如 IL-1b 靶點(diǎn)抑制劑 canakinumab 和 IL-1 靶點(diǎn)抑制劑 anakinra，總體耐受良好。在沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素的情況下。對(duì) IL-6 受體信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用的托珠單抗在反復(fù)接受治療的風(fēng)濕性疾病患者中有增加嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，在短期接觸的患者中（在 48 h 內(nèi)接受 1-2 劑量）耐受性良好，在長(zhǎng)期使用患者中，也有零星的機(jī)會(huì)性真菌感染的報(bào)道，特別是在聯(lián)合了免疫調(diào)節(jié)劑皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的患者中。
最近進(jìn)入臨床的靶向 IL-17 受體的單克隆抗體（如 IL-12p40、IL-12p19、IL-17A、IL-17A/IL-17F、IL-17RA）用于治療銀屑病和炎癥性腸病，與 2～4% 的患者患有難治性粘膜念珠菌病有關(guān)，這也與已知的完整的 IL-17 信號(hào)通路可以提高粘膜抗真菌能力是一致的。早期的臨床實(shí)踐顯示 GM-CSF 受體靶向單克隆抗體馬夫利列單抗（mavrilimumab）與肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而 IFN-γ- 靶向的單克隆抗體 emapalumab 可能與嚴(yán)重細(xì)菌感染（包括菌血癥、肺炎、敗血癥和壞死性筋膜炎）、分枝桿菌、特定的真菌感染、耶氏肺孢子菌感染（PJP）、病毒（特別是帶狀皰疹病毒，總的發(fā)生率 32 %，F(xiàn)DA 也提到）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，對(duì)接受 emapalumab 治療的患者應(yīng)篩選潛伏結(jié)核病，并且考慮抗病毒和抗真菌預(yù)防。
除了細(xì)胞因子靶向單克隆抗體外，其他靶向或消耗淋巴細(xì)胞的單克隆抗體也可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。例如，靶向 CD 52 的單克隆抗體阿侖單抗影響 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少可能長(zhǎng)達(dá) 3-5 年。接受阿侖單抗治療的患者發(fā)生細(xì)菌性肺炎（頻率＞5-10 %）和單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒的病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此，建議在開(kāi)始使用阿侖單抗之前患者應(yīng)接種肺炎球菌和帶狀皰疹疫苗，在使用阿侖單抗的個(gè)體中，應(yīng)強(qiáng)烈考慮使用伐昔洛韋預(yù)防。此外，在器官移植患者中，考慮使用阿侖單抗預(yù)防排斥反應(yīng)容易發(fā)生巨細(xì)胞病毒的再激活，通常是在移植后一年內(nèi)（發(fā)生頻率為 5-15 %，取決于患者群體）。在接受巴利昔單抗 basiliximab 治療的器官移植患者中也可觀察到 CMV 和 BK 病毒的重激活，巴利昔單抗 basiliximab 是一種單克隆抗體，它針對(duì)活化的 T 細(xì)胞的 IL-1 受體的 CD 25，但對(duì)比阿侖單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)似乎相對(duì)較低。接受阿侖單抗治療的患者也可能有 AIDS- 相關(guān)性感染的發(fā)生，如粘膜念珠菌病，PJP、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病（PML），隱球菌病，弓形體病，而在阿侖單抗治療的早期，也有李斯特菌病和結(jié)節(jié)病的散發(fā)病例的報(bào)道。因?yàn)楦呶Ｈ巳褐蟹谓Y(jié)核和人乳頭瘤病毒有再激活的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議在阿倫單抗使用之前接種 HPV 疫苗，進(jìn)行潛伏性結(jié)核的篩查。最后，除了考慮使用伐昔洛韋進(jìn)行預(yù)防以外，對(duì)于患者人群不同或共存的危險(xiǎn)因素不同，可考慮使用氟康唑和 / 或復(fù)方磺胺甲惡唑進(jìn)行預(yù)防。
以 CD 20 為靶點(diǎn)的單抗利妥昔單抗會(huì)導(dǎo)致 B 細(xì)胞消耗時(shí)間延長(zhǎng)和低丙種球蛋白血癥，從而誘發(fā)嚴(yán)重的細(xì)菌和病毒感染。CD 38 靶向單抗達(dá)雷木單抗 daratumumab 消耗漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，也可能導(dǎo)致低丙種求蛋白血癥，導(dǎo)致類(lèi)似的感染發(fā)生。最近的一項(xiàng)研究表明，利妥昔單抗治療前或治療期間 IgG 水平下降與嚴(yán)重感染的發(fā)展有相關(guān)；因此，對(duì)接種疫苗反應(yīng)不充分的利妥昔單抗患者應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)丙種球蛋白水平和免疫球蛋白替代治療。重要的是，利妥昔單抗是乙型肝炎再激活的主要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致暴發(fā)性肝功能衰竭和死亡；因此，建議對(duì)高危人群（HBsAg 陽(yáng)性或 HBsAg 陰性 / 抗 HBc 陽(yáng)性）進(jìn)行預(yù)防。在以 a4- 整合素為靶點(diǎn)的納他珠單抗也有進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病的發(fā)生（頻率 1:250），通常在長(zhǎng)期（>2 年）用藥后發(fā)生，同樣也可能在在抗坎寧安病毒抗體陽(yáng)性和 / 或接受額外免疫抑制藥物治療的個(gè)體中發(fā)生。利妥昔單抗也使 PJP 的易感性增加，亦有嚴(yán)重西尼羅腦炎和巴貝斯蟲(chóng)病的報(bào)道。
與其他遺傳性晚期補(bǔ)體缺陷的患者的易感性相比，補(bǔ)體 c5a 靶向單抗依庫(kù)珠單抗 eculizumab 可能導(dǎo)致危及生命的腦膜炎球菌病、感染肺炎球菌、淋病和嗜血桿菌的風(fēng)險(xiǎn)增加 1000-2000 倍，因此，在使用依庫(kù)珠單抗之前進(jìn)行疫苗接種是極其重要的。2018 年，F(xiàn)DA 更新了依庫(kù)珠單抗的警告，增加了曲霉病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在有額外因素誘發(fā)曲霉病的患者中。同樣的，在依庫(kù)珠單抗治療伴有血栓性微血管病的造血干細(xì)胞移植的受者中報(bào)道，有 20 % 的患者發(fā)展為曲霉病，盡管他們都接受了中等活性的抗真菌藥物的預(yù)防。需要更多的研究來(lái)探討在依庫(kù)珠單抗治療的患者中如何區(qū)分發(fā)生真菌病的風(fēng)險(xiǎn)。
靶向免疫檢查點(diǎn)（PD-1，CTLA-4）的抑制劑改變了腫瘤治療的進(jìn)展，除了最近的報(bào)道認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能使結(jié)核病易感或暴露以外，似乎并不引起其他感染的易感性。事實(shí)上，早期臨床實(shí)踐報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在難治性感染（如 PML、毛霉菌）中的潛在應(yīng)用。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件頻繁發(fā)生，在處理不良事件時(shí)使用的免疫調(diào)節(jié)劑如皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或 TNF-α 進(jìn)行處理也容易導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。
小分子激酶抑制劑相關(guān)的感染并發(fā)癥
酪氨酸激酶抑制劑（魯索替尼 ruxolitinib，托法替尼 tofacitinib，巴瑞替尼 baricitinib，烏帕替尼 upadacitinib）在臨床實(shí)踐中越來(lái)越多，在臨床試驗(yàn)注冊(cè)官網(wǎng)上有超過(guò) 300 項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在多種自身免疫性疾病、炎癥和惡性腫瘤疾病中的療效。這些藥物能有效地控制 JAK/STAT 通路和減少信號(hào)下游的幾個(gè)炎癥介質(zhì)，包括常見(jiàn)的 γ- 系列的因子，I 型、II 型和 III 型干擾素、GM-CSF、IL-6、IL-12、IL-22 和 IL-23。不足為奇的是，接受 JAK 抑制劑治療的患者有患細(xì)菌性肺炎、嚴(yán)重病毒感染包括單純皰疹、帶狀皰疹和巨細(xì)胞病毒疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于接受 JAK 抑制劑的患者強(qiáng)烈推薦使用伐昔洛韋進(jìn)行預(yù)防。此外，與 IFN -γ 產(chǎn)生淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的串?dāng)_在清除細(xì)胞內(nèi)病原體方面的關(guān)鍵作用保持一致，JAK 抑制劑與分枝桿菌（結(jié)核和非結(jié)核）、特異性真菌、隱球菌和 PJP 的感染發(fā)展相關(guān)。因此，當(dāng)其他危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)，使用 JAK 抑制劑治療患者應(yīng)考慮 PJP 預(yù)防。此外，需要認(rèn)識(shí)到 JAK 抑制劑治療的患者曲霉病的發(fā)展，特別是當(dāng)其他免疫調(diào)節(jié)劑同時(shí)使用時(shí)；事實(shí)上，曲霉病的零星報(bào)道正在出現(xiàn)，這與小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)一致，即 IFN-l/IFNLR1/JAK/STAT 信號(hào)可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞氧化破裂和殺死曲霉菌。
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼 ibrutinib 會(huì)影響 B 細(xì)胞的發(fā)育，存活和激活，已經(jīng)成為改變了慢性淋巴細(xì)胞白血病和其他 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者治療的藥物。接受伊布替尼治療的患者有 6 % 發(fā)生細(xì)菌感染，主要是菌血癥和肺炎。最近一家三級(jí)癌癥中心顯示葡萄球菌是最常見(jiàn)的致病菌?？紤]到伴 X 染色體遺傳的無(wú)丙種球蛋白血癥的患者接受伊布替尼治療，發(fā)生侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)很低，所以伊布替尼治療后出現(xiàn)侵襲性真菌病具有重要意義。伊布替尼治療后侵襲性真菌感染（主要是曲霉菌）更為常見(jiàn)，其次是 PJP，再次是隱球菌感染。除了抑制 B 細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中的 BKT，還能抑制 T 細(xì)胞的 ITK，可能促進(jìn)依賴 T 細(xì)胞免疫的 PJP 或隱球菌的感染的發(fā)生。最近的報(bào)告都表明伊布替尼單藥治療在 2-4 % 的患者中與曲霉菌病相關(guān)，伊布替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素后，發(fā)生率約為 5～11 %，伊布替尼聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和化療后發(fā)生率大大增加，可能高達(dá) 39 %。因此，當(dāng)伊布替尼聯(lián)合其他免疫藥物時(shí)可以考慮曲霉菌的預(yù)防。艾沙康唑?qū)Ρ绕渌蝾?lèi)抗真菌藥物有較少的藥物相互作用，與伊布替尼聯(lián)合給藥可以預(yù)防真菌感染。伊布替尼治療相關(guān)的侵襲性真菌病的重要臨床特征包括：缺乏傳統(tǒng)感染的典型的風(fēng)險(xiǎn)因素（如中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少）；伊布替尼初始治療后的 2-4 個(gè)月，之后較少出現(xiàn)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病高發(fā)，高達(dá) 45 %。在伊布替尼治療后患者中出現(xiàn)侵襲性霉菌病，揭示了 BTK 在吞噬細(xì)胞激活和抗真菌方面的重要作用。最后，在接受伊布替尼治療的患者中，有 1 % 報(bào)告了嚴(yán)重的病毒感染，主要是呼吸道病毒性肺炎。第二代 BRK 抑制劑如 acalabrutinib 僅抑制 BTK，對(duì)比第一代 BTK/ITK 抑制劑如伊布替尼，感染的易感性是否一致，仍待觀察。
達(dá)沙替尼，第二代多靶向酪氨酸激酶抑制劑也與嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)，包括造血系統(tǒng)移植患者中出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)菌感染（主要是敗血癥、肺炎和軟組織感染）、巨細(xì)胞病毒感染、PJP 和乙肝的激活。巨細(xì)胞病毒感染和 PJP 也發(fā)生在使用磷脂酰肌醇 -3- 激酶（PI3K）抑制劑 idelalisib 的患者身上。在達(dá)沙替尼治療的患者中，進(jìn)行 PJP 預(yù)防是有必要的。脾臟酪氨酸激酶（SYK）抑制劑 fostamatinib 的早期經(jīng)驗(yàn)尚未確定主要的感染易感性。然而，SYK 位于真菌感知 c 型凝集素受體 /CARD9 信號(hào)通路的中心位置，而遺傳性 CARD9 缺陷患者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黏膜和侵襲性真菌感染表現(xiàn)出高度敏感性，這是由感染過(guò)程中受損的小膠質(zhì)中性粒細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中性粒細(xì)胞減少引起的。因此，臨床認(rèn)識(shí)到 fostamatinib 治療的患者可能發(fā)生真菌感染，粘膜念珠菌病和皮膚真菌感染的報(bào)道在這類(lèi)患者中不斷出現(xiàn)。
CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的感染并發(fā)癥
CAR-T 細(xì)胞是對(duì)其他治療無(wú)效的 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者的一種有效的治療選擇。CAR-T 細(xì)胞通過(guò)基因工程表達(dá)一種受體，該受體識(shí)別癌細(xì)胞上的靶蛋白，當(dāng)存在靶蛋白時(shí)，無(wú)論是腫瘤細(xì)胞還是正常細(xì)胞，都可以誘導(dǎo)殺傷靶蛋白表達(dá)的細(xì)胞。目前 FDA 批準(zhǔn)的 CAR-T 細(xì)胞靶向 B 細(xì)胞惡性腫瘤的 CD 19，但是針對(duì) B 細(xì)胞惡性腫瘤和其他癌癥的其他抗原的 CAR-T 細(xì)胞目前正在開(kāi)發(fā)中。
盡管 CAR-T 細(xì)胞療法在一些患者身上被證明是成功的，但它并不是對(duì)所有患者都有效，而且并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。CAR-T 細(xì)胞治療相關(guān)的毒性包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和 B 細(xì)胞再生發(fā)育不良，但其他毒性正在出現(xiàn)，包括血細(xì)胞減少的延長(zhǎng)，這可能與原疾病、之前的治療，甚至 CAR-T 細(xì)胞相關(guān)毒性有關(guān)。CRS 和 ICANS 通常是急性的，應(yīng)在 CAR-T 細(xì)胞治療后密切監(jiān)測(cè)；他們都具有強(qiáng)大的免疫激活能力，可能導(dǎo)致促炎因子風(fēng)暴，對(duì)多個(gè)器官產(chǎn)生負(fù)面影響。這些細(xì)胞因子水平的增高，或相關(guān)的治療可能導(dǎo)致感染或血細(xì)胞減少的延長(zhǎng)。
接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者的感染可能是潛在的惡性腫瘤和之前腫瘤治療的直接結(jié)果。大多數(shù)患者之前都接受過(guò)多種可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)的治療，比如使用過(guò)淋巴細(xì)胞清除的藥物氟達(dá)拉濱，它會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的淋巴細(xì)胞功能障礙，或者使用像阿侖單抗（alemtuzumab）這樣的消耗 T 細(xì)胞的抗體，這種抗體有時(shí)在異基因造血細(xì)胞移植的時(shí)候使用。CAR-T 細(xì)胞治療的預(yù)處理方案通常包括中度劑量的化療（環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱），這會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少；正常的細(xì)胞免疫可能數(shù)年都無(wú)法恢復(fù)，而骨髓細(xì)胞通常在一周內(nèi)恢復(fù)。然而，一些患者在治療 28 天后存在血細(xì)胞減少。生長(zhǎng)因子支持通常要等到 CRS 和 ICANS 的最大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)間窗已經(jīng)過(guò)去，或者患者從 CRS 和 ICANS 中恢復(fù)后才開(kāi)始。因此，在治療開(kāi)始最初的 28 天，感染最易發(fā)生。大多數(shù)感染的發(fā)生可能在治療的最初 6 天，并且如果患者有血細(xì)胞減少的延長(zhǎng)，感染可能甚至持續(xù)到 21 個(gè)月。對(duì)于造血細(xì)胞移植的患者，早期感染（定義為移植后 28 天內(nèi)）更可能為細(xì)菌感染，而晚期感染更容易由病毒引起。CAR-T 細(xì)胞治療患者的真菌感染風(fēng)險(xiǎn)尚未得到明確評(píng)估；正在制定的指南建議在 CAR-T 細(xì)胞治療后的第一個(gè)月進(jìn)行抗真菌治療，如果細(xì)胞減少持續(xù)存在，可以按照護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行。
免疫抑制相關(guān)感染也可能是 CRS 和 ICANS 管理策略造成的。使用高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇和 / 或托珠單抗治療 CRS 和 ICANS，以抑制炎癥放大。皮質(zhì)類(lèi)固醇的風(fēng)險(xiǎn)是眾所周知的，并建議盡快降低劑量。雖然托珠單抗可能掩蓋發(fā)燒，但在 CAR-T 細(xì)胞治療的患者中與托珠單抗相關(guān)的嚴(yán)重感染的發(fā)生還沒(méi)有得到充分的研究。在風(fēng)濕病文獻(xiàn)中，長(zhǎng)期使用托珠單抗與感染風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。盡管大多數(shù)接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者在 CAR-T 細(xì)胞治療后的 1-2 周內(nèi)只接受了 1-2 次托珠單抗，但總的來(lái)說(shuō)，治療 CRS 與增加感染風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。重癥監(jiān)護(hù)病房在管理 CRS 時(shí)，中心靜脈導(dǎo)管和無(wú)菌導(dǎo)尿管，可進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。
CD19 CAR-T 細(xì)胞除了靶向癌細(xì)胞外，還會(huì)耗盡正常 B 細(xì)胞，導(dǎo)致持續(xù)不同時(shí)間和不同程度的 B 細(xì)胞再生障礙和低丙種球蛋白血癥。這也可能發(fā)生在 CAR-T 細(xì)胞治療之前發(fā)生，作為先前治療的結(jié)果，并可能在 CAR-T 細(xì)胞治療后加重。由于 CAR-T 細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，低丙種球蛋白血癥可持續(xù)數(shù)年。在一項(xiàng)研究中，67 % 的患者在治療 90 天后出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥，盡管 43 % 的患者在 CAR-T 細(xì)胞輸注前出現(xiàn)過(guò)低丙種球蛋白血癥。這些患者在治療后期特別容易感染，特別是肺部感染。在同一項(xiàng)研究中，61 % 的患者在首次 CAR-T 細(xì)胞治療 90 天后至少有一次感染。雖然臨床上還沒(méi)有乙肝病毒再激活的報(bào)道，但這可能是由于在 CAR-T 細(xì)胞治療之前常規(guī)檢測(cè)乙肝，并且同利妥昔單抗一樣，給予抗病毒預(yù)防。
綜上所述，盡管 CAR-T 細(xì)胞治療存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，但大部分的風(fēng)險(xiǎn)是由惡性血液病的歷史和以前的治療引起的，而且大多數(shù)感染都是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理進(jìn)行管理的。CAR-T 細(xì)胞輸注后的第一個(gè)月、之前的惡性腫瘤、預(yù)處理化療方案、CRS 和 ICANS 均可能增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。面對(duì)感染應(yīng)早期積極治療，即使尚未確認(rèn)診斷。雖然 B 細(xì)胞復(fù)蘇的測(cè)量和 / 或 γ 球蛋白可以幫助管理與免疫球蛋白替代療法的長(zhǎng)期感染風(fēng)險(xiǎn)，但 CAR-T 細(xì)胞療法的長(zhǎng)期隨訪表明是安全。替代丙種球蛋白在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和 CAR-T 細(xì)胞治療中是常規(guī)的，但僅僅在成人淋巴瘤和持續(xù)低丙種球蛋白血癥中復(fù)發(fā)的肺部感染患者應(yīng)用。美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)正在制訂包括毒性分級(jí)、感染預(yù)防在內(nèi)的管理指南。
結(jié)論
對(duì)腫瘤和自身免疫性疾病使用新的生物和細(xì)胞療法會(huì)導(dǎo)致復(fù)雜的醫(yī)源性免疫缺陷狀態(tài)，并增加感染風(fēng)險(xiǎn)。提高臨床試驗(yàn)中感染的認(rèn)識(shí)、增強(qiáng)臨床試驗(yàn)中感染的報(bào)告和監(jiān)測(cè)，以及研究了解與新型生物和細(xì)胞療法相關(guān)的感染的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制，有助于臨床醫(yī)生更好的診斷、疫苗接種、藥物預(yù)防和治療此類(lèi)感染。