FDA政策密集出臺(tái)，為醫(yī)療器械監(jiān)控布下天網(wǎng)
更新時(shí)間：2020-01-08 14:09:45 關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械
FDA政策密集出臺(tái)，為醫(yī)療器械監(jiān)控布下天網(wǎng)
因?yàn)槊绹?guó)政府停擺，對(duì)于FDA的很多關(guān)注都留在了FDA會(huì)不會(huì)因?yàn)槿鄙俳?jīng)費(fèi)就此關(guān)門，但是FDA在危急存亡之秋，依然鐵了心推動(dòng)醫(yī)療器械監(jiān)管的改革，從2018年年底到2019年初始持續(xù)密集地發(fā)布公告，深入地改革醫(yī)療器械審批工作。
時(shí)間倒流一年到2018年初，我們發(fā)現(xiàn)其實(shí)FDA2018年一整年都在緊抓著醫(yī)療器械的安全性問(wèn)題。從2018年初公布“醫(yī)療器械安全計(jì)劃（Medical Device Safety Action Plan）”；11月，改革510（k）計(jì)劃；12月4號(hào)，更新De Novo審查計(jì)劃；12月14號(hào)又也推出了全新的安全技術(shù)計(jì)劃（STeP）；今年1月23號(hào)推出510（k）最終指南征集方案。
哪怕在政府關(guān)門期間，也沒(méi)有放棄，而這些政策都只有一個(gè)指向，那就是醫(yī)療器械的安全問(wèn)題。這些政策也都將在2019年出臺(tái)更多的落地細(xì)節(jié)，可以說(shuō)2019年是FDA醫(yī)療器械監(jiān)管的分水嶺。一向?qū)︶t(yī)療器械創(chuàng)新大開綠燈的FDA，將全程拉起安全警戒線。
FDA更新De Novo，AI產(chǎn)品審批將更嚴(yán)格
實(shí)際上醫(yī)療器械的不良反應(yīng)問(wèn)題是難以避免的，但是如果產(chǎn)品安全問(wèn)題、數(shù)據(jù)安全問(wèn)題頻繁地出現(xiàn)，那么就是監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要反思的問(wèn)題。
來(lái)自ICIJ（國(guó)際調(diào)查記者協(xié)會(huì)）報(bào)道中的數(shù)據(jù)顯示，在他們調(diào)查超過(guò)800萬(wàn)條植入醫(yī)療器械相關(guān)的記錄后，得出結(jié)論是：在過(guò)去10年中，一共有超過(guò)540萬(wàn)件不良記錄被上報(bào)給FDA。直接相關(guān)的患者死亡接近8．3萬(wàn)人，造成170多萬(wàn)人受傷。
這是FDA這個(gè)守夜人的缺位。但是這一次FDA怒了，開始全面革新。動(dòng)脈網(wǎng)曾報(bào)道過(guò)FDA對(duì)510（k）革新，接下來(lái)將詳解FDA將如何更新De Novo和全新推出的安全計(jì)劃。
De Novo值得受到關(guān)注，因?yàn)樗呛芏鄤?chuàng)新醫(yī)療器械上市的出口。比如AI，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的首個(gè)IDx的AI糖網(wǎng)篩查就是通過(guò)De Novo獲批的。
而這次對(duì)De Novo的改進(jìn)主要是明確規(guī)則，F(xiàn)DA公布了名為“De Novo分類規(guī)定征求意見稿”的文件。如果正式生效之后，將有助于對(duì)新型醫(yī)療器械進(jìn)行適當(dāng)分類。例如，擬議條例中規(guī)定了有關(guān)De Novo分類的結(jié)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)、透明度，以及申請(qǐng)及撤回De Novo審批的文件和內(nèi)容要求的標(biāo)準(zhǔn)。
征求意見稿長(zhǎng)達(dá)70多頁(yè)，其中最引人關(guān)注的條款是允許FDA對(duì)相關(guān)醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行上市前生產(chǎn)檢查，作為De Novo審查過(guò)程中的一部分。
也就是說(shuō)FDA將在用De Novo審查醫(yī)療器械創(chuàng)新產(chǎn)品中，用到部分嚴(yán)格PMA審查中的標(biāo)準(zhǔn)和流程。
這就需要先理解FDA對(duì)于醫(yī)療器械審批的重重規(guī)則，PMA（上市前審評(píng) Premarket Approval）和新藥審評(píng)流程差不多，要求進(jìn)行嚴(yán)格的人體試驗(yàn)，監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品，通常適用于Ⅲ醫(yī)療器械；510（k）則是只需要證明需要審評(píng)的器械和市場(chǎng)已有的醫(yī)療器械類似就可以了。
而2014年最新修訂的 De Novo則是適用于更多的此前沒(méi)有同類產(chǎn)品創(chuàng)新醫(yī)療器械，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)不是很高，無(wú)需進(jìn)行PMA審批。
不同渠道獲批的比例大概約為510（k）70％，而PMA則是占到20％左右。這些年來(lái)，一共有235種新型醫(yī)療設(shè)備通過(guò)De Novo獲得上市批準(zhǔn)。
結(jié)合到De Novo是FDA批準(zhǔn)首個(gè)AI產(chǎn)品、首個(gè)自適應(yīng)助聽器、首個(gè)用于處方治療的APP等多個(gè)創(chuàng)新性數(shù)字健康產(chǎn)品上市的渠道。
也就意味很多數(shù)字健康公司都要重新審視自己的質(zhì)量系統(tǒng)，為FDA的審查做好準(zhǔn)備。如果說(shuō)510（k）更多涉及傳統(tǒng)醫(yī)療器械公司，De Novo規(guī)則的改變將波及更多的數(shù)字健康公司。
“我們希望做到讓De Novo更加高效和透明，通過(guò)明確厘清整個(gè)審查過(guò)程和申請(qǐng)過(guò)程。我們也認(rèn)為會(huì)有更多的創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品通過(guò)De Novo獲得認(rèn)證，尤其是我們正在采取措施改進(jìn)510（k）法規(guī)的背景下。通過(guò)不斷地改進(jìn)De Novo，可以幫助我們更好地監(jiān)管新的科技，在保證病人的安全的同時(shí)，鼓勵(lì)醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新?！盕DA局長(zhǎng)Scott Gottlieb博士在聲明中表示。
FDA轉(zhuǎn)向，由鼓勵(lì)創(chuàng)新向鼓勵(lì)安全創(chuàng)新
正所謂大禹治水堵不如疏，F(xiàn)DA同樣為之。在把以前的各個(gè)監(jiān)管口收緊后，它還希望有更多的本身就針對(duì)醫(yī)療器械安全問(wèn)題的產(chǎn)品出現(xiàn)，為此，F(xiàn)DA在2018年12月14號(hào)推出了全新的STeP（Safer Technologies Program）安全科技計(jì)劃。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，STeP釋放的信號(hào)就是如果有比現(xiàn)有的醫(yī)療器械更加安全的產(chǎn)品，也許沒(méi)有那么創(chuàng)新，F(xiàn)DA也會(huì)對(duì)它青眼有加，加入STeP計(jì)劃，在產(chǎn)品研發(fā)的前期就可以與FDA的審查專家深入交流，幫助它們更快地獲得上市許可。
在2019年，F(xiàn)DA將會(huì)公布更多的相關(guān)操作細(xì)則，進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明哪些特征適用于STeP。FDA還舉了兩個(gè)例子。
例如一種骨科設(shè)備，它可能不是用來(lái)治療一種危及生命或者無(wú)法逆轉(zhuǎn)的疾病，但是它有一個(gè)創(chuàng)新的安全機(jī)制，可以減少術(shù)后并發(fā)癥，它就適用STeP。
或者一種醫(yī)療成像設(shè)備，它不符合突破性創(chuàng)新，但是和同類設(shè)備相比，它顯著減少了輻射暴露，這對(duì)患者和醫(yī)生都大有裨益。與現(xiàn)有設(shè)備相比，此類設(shè)備具有安全優(yōu)勢(shì)，它們就有資格包含在STeP中。
想要更好地理解這個(gè)全新的STeP計(jì)劃，就要先理解FDA現(xiàn)行的Breakthrough Devices Program（突破創(chuàng)新設(shè)備計(jì)劃），Breakthrough Devices Program項(xiàng)目在2016年末期出臺(tái)，現(xiàn)在已經(jīng)有110種產(chǎn)品加入該計(jì)劃，其中有8種實(shí)現(xiàn)成功上市。
“突破創(chuàng)新設(shè)備計(jì)劃”是為了鼓勵(lì)能夠讓病人得到及時(shí)快速的診斷的醫(yī)療設(shè)備或者能夠治療危及生命的產(chǎn)品，以及能夠做到對(duì)某些無(wú)法逆轉(zhuǎn)的疾病起到作用的設(shè)備出現(xiàn)。這些設(shè)備要求提供治療或診斷疾病的新方法，與現(xiàn)有的治療或診斷相比具有顯著優(yōu)勢(shì)，其中的典型就是首個(gè)幫助判斷腦震蕩的血液測(cè)試，之所以稱它為突破器械，是因?yàn)檫@種產(chǎn)品可以減少CT掃描。
前不久，中國(guó)大陸抗癌新藥獲得FDA突破性療法認(rèn)定，突破性療法就是與突破性器械是類似的條例，不過(guò)是適用于藥物領(lǐng)域。
但是現(xiàn)在FDA認(rèn)為創(chuàng)新很重要，但是安全必不可少，而且兩者應(yīng)該說(shuō)是互補(bǔ)的，從Breakthrough Devices Program到STeP計(jì)劃轉(zhuǎn)向。這也是為什么我們說(shuō)FDA 2019年對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管重點(diǎn)將是安全的原因之一。
哨兵計(jì)劃，F(xiàn)DA監(jiān)管方法的分水嶺
而另一個(gè)原因則是體現(xiàn)在FDA的“五年計(jì)劃”中。從點(diǎn)到面，F(xiàn)DA都在強(qiáng)調(diào)安全性的監(jiān)管。其中主要的體現(xiàn)就是FDA今年1月公布的“哨兵系統(tǒng)”（Sentinel system）。
FDA推出的“哨兵系統(tǒng)”和FDA－Catalyst這個(gè)FDA布局了近10年的計(jì)劃，正在隨著信息化、大數(shù)據(jù)的發(fā)展開始正式浮出水面。
“哨兵系統(tǒng)”是FDA用來(lái)大規(guī)模電子安全監(jiān)控的工具：在保護(hù)個(gè)人醫(yī)療記錄隱私的同時(shí)，能夠獲取和分析數(shù)百萬(wàn)患者使用的醫(yī)療產(chǎn)品的體驗(yàn)數(shù)據(jù)。
如果說(shuō)十多年前，建立一個(gè)如此大規(guī)模的電子監(jiān)控系統(tǒng)還只能是某一位富有遠(yuǎn)見的領(lǐng)導(dǎo)人的想法；那么今天，它已經(jīng)變成一個(gè)監(jiān)控FDA批準(zhǔn)的藥品和其他所有醫(yī)療產(chǎn)品安全性的國(guó)家電子系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)命名為“哨兵系統(tǒng)”（Sentinel system）。
“‘哨兵系統(tǒng)’的發(fā)展可以說(shuō)是FDA監(jiān)管的分水嶺，我們現(xiàn)在還在尋找更多的方法來(lái)構(gòu)筑這個(gè)堅(jiān)實(shí)的系統(tǒng)，開發(fā)更好的工具使用數(shù)據(jù)來(lái)提高安全性?！盨cott Gottlieb表示。
“哨兵系統(tǒng)”不僅是FDA安全性監(jiān)控的重要工具，它也是FDA方法論創(chuàng)新的關(guān)鍵引擎，它也是推進(jìn)真實(shí)世界研究（RWE）的重要平臺(tái)。
在實(shí)施“哨兵系統(tǒng)”之前，F(xiàn)DA對(duì)于醫(yī)療產(chǎn)品的安全監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)主要來(lái)自于患者、醫(yī)護(hù)人員、制藥行業(yè)以及其他行業(yè)的不良事件報(bào)告。這些報(bào)告是FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA’s Adverse Event Reporting System）中“被動(dòng)監(jiān)測(cè)”系統(tǒng)的一部分，對(duì)安全研究人員來(lái)說(shuō)仍然具有重要意義。
但是，“哨兵系統(tǒng)”的“主動(dòng)監(jiān)視”功能是對(duì)FAERS數(shù)據(jù)極其重要的補(bǔ)充。它不需要等待安全數(shù)據(jù)，而是讓FDA在需要的時(shí)候直接獲取數(shù)據(jù)。
事實(shí)上，F(xiàn)DA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)一直被認(rèn)為是擺設(shè)。FDA有上報(bào)不良事件和并發(fā)癥的系統(tǒng)，但是上報(bào)數(shù)量嚴(yán)重不足。在這個(gè)自行上報(bào)的系統(tǒng)中，醫(yī)生如果觀察到不良事件，沒(méi)有上報(bào)的義務(wù)，而生產(chǎn)商有上報(bào)的義務(wù)，卻是最不愿意上報(bào)的人。
也就導(dǎo)致了某些醫(yī)療器械產(chǎn)品在植入幾個(gè)月甚至多年以后，才被發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用，但是那時(shí)候已經(jīng)有成千上萬(wàn)人植入了。例如最近受到調(diào)查的美敦力和波士頓科學(xué)的涂有紫杉醇的某些支架。
2018年12月發(fā)表于美國(guó)心臟協(xié)會(huì)雜志的研究發(fā)現(xiàn)，在膝蓋上使用涂有紫杉醇涂層設(shè)備兩年后，死亡風(fēng)險(xiǎn)意外增加。而風(fēng)險(xiǎn)被爆出之后，F(xiàn)DA才緊急啟動(dòng)調(diào)查。
“哨兵系統(tǒng)”從2009開始試點(diǎn)，2016開始全面推行。目前“哨兵系統(tǒng)”的數(shù)據(jù)來(lái)源主要依賴保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)。接下來(lái)FDA希望接入更多的EHR數(shù)據(jù)到“哨兵系統(tǒng)”的上市前和上市后監(jiān)控中。FDA還在開發(fā)知識(shí)管理系統(tǒng)，并且利用AI推進(jìn)自然語(yǔ)言處理，以評(píng)估索賠數(shù)據(jù)和EHRs中的信息。
在醫(yī)療創(chuàng)新中，創(chuàng)新一直被當(dāng)做行業(yè)重要的驅(qū)動(dòng)力。但是從FDA的一系列舉措來(lái)看，F(xiàn)DA在2019年更看中醫(yī)療器械的安全保證。更嚴(yán)格的監(jiān)管正在逐漸上線，當(dāng)然這也不止于醫(yī)療器械，而是有關(guān)所有的醫(yī)療產(chǎn)品。
這種用數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)管的方法也大大減少了人為的錯(cuò)漏。消除腐敗滋生的土壤。ICIJ對(duì)美國(guó)司法部（Justice Department）和美國(guó)證券交易委員會(huì)（Securities and Exchange Commission，簡(jiǎn)稱sec）的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)審查顯示，自2008年以來(lái)，美國(guó)和其他國(guó)家的器械制造商已經(jīng)支付了至少16億美元，用來(lái)就腐敗、欺詐和其他違規(guī)行為與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成和解。
在今年，我們肯定還能看到更多關(guān)于FDA加強(qiáng)醫(yī)療器械安全性監(jiān)管的動(dòng)作，其中FDA最的值得借鑒的就是如何平衡醫(yī)療設(shè)備的創(chuàng)新和安全問(wèn)題。在不斷地涌入創(chuàng)新概念和產(chǎn)品的環(huán)境下，調(diào)整監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管框架。
國(guó)內(nèi)藥監(jiān)局拉緊高壓線防止踩雷醫(yī)療器械
而對(duì)于國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，我國(guó)的器械審評(píng)審批中心一向被譽(yù)為是全世界最嚴(yán)格的審評(píng)中心。而在上市后的監(jiān)測(cè)中，衛(wèi)健委和國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局在2018年8月13日共同發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》 ，自2019年1月1日起施行。其中明確了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)的兩個(gè)主體：一個(gè)是醫(yī)療器械上市許可持有人，另一個(gè)是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立的國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)。
在上市后的監(jiān)測(cè)方面和FDA的方法相差無(wú)幾，也是由制造商主動(dòng)擔(dān)任起監(jiān)測(cè)的責(zé)任，主動(dòng)上報(bào)到監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中。
藥監(jiān)局同F(xiàn)DA一樣也在探索如何平衡創(chuàng)新和安全。
早在2014年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局就發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》文件，2015年，《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)）和《中央辦公廳國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）持續(xù)出臺(tái)。2018年1月，藥監(jiān)局重磅推出了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序》。
截止2018年12月31日，已有197個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查通道，批準(zhǔn)神經(jīng)外科手術(shù)導(dǎo)航定位系統(tǒng)、正電子發(fā)射斷層掃描及磁共振成像系統(tǒng)等54個(gè)產(chǎn)品注冊(cè)，一批創(chuàng)新性強(qiáng)、技術(shù)含量高、臨床需求迫切的創(chuàng)新產(chǎn)品上市，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白，更好的滿足了人民群眾的健康需求。
不得不為藥監(jiān)局鼓掌的是，在為創(chuàng)新醫(yī)療器械開路的同時(shí)，也把創(chuàng)新醫(yī)療器械的安全性作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。2018年8月13日公布的《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》中第四章提到：
第四十七條 創(chuàng)新醫(yī)療器械持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，制定產(chǎn)品監(jiān)測(cè)計(jì)劃，主動(dòng)收集相關(guān)不良事件報(bào)告和產(chǎn)品投訴信息，并開展調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)。創(chuàng)新醫(yī)療器械持有人應(yīng)當(dāng)在首個(gè)注冊(cè)周期內(nèi)，每半年向國(guó)家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)提交產(chǎn)品不良事件監(jiān)測(cè)分析評(píng)價(jià)匯總報(bào)告。國(guó)家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)醫(yī)療器械可能存在嚴(yán)重缺陷的信息，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。
在具體的實(shí)施細(xì)節(jié)上，國(guó)內(nèi)和國(guó)外有不同的方式，也各有所長(zhǎng)。但是FDA利用大數(shù)據(jù)、AI等技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管方法論創(chuàng)新這一點(diǎn)上，值得我們思考和借鑒。